Какво представлява кистозната фиброза и какви са симптомите ѝ? Причини, диагноза

Муковисцидозата (МВ) е наследствено заболяване, което засяга множество органи в човешкото тяло. Разпознава се при раждането, но някои форми могат да бъдат диагностицирани едва в зряла възраст.

Смята се, че най-сериозната част от муковисцидозата е увреждането на белите дробове и черния дроб. В крайна сметка това е причината за по-краткия живот на пациентите с муковисцидоза.

Лечението е комплексно и е насочено към симптомите във всички органни системи. При неуспех на консервативното лечение се пристъпва към трансплантация на органи. Трансплантацията често се налага в ранна възраст.

Кистозната фиброза е заболяване, познато още от Средновековието. Основният му симптом е производството на слуз. Поради това то е получило по-старото си наименование - муковисцидоза.

Първото медицинско описание на заболяването е направено от д-р Фанкони, педиатър, работещ в Швейцария, през 1936 г. С течение на времето към него се присъединяват и други лекари и учени, които добавят важни открития към диагнозата.

Едно от най-важните открития във връзка с това заболяване е локализирането на гена, чиято мутация причинява муковисцидозата и нейните симптоми.

Това откритие е направено от молекулярните биолози Робърт Уилямсън и Л. К. Цуй, които локализират гена през 1985 г. и успешно изолират него и продукта му през 1989 г.

Генът за муковисцидоза се намира в хромозома 7. Неговият продукт е трансмембранният регулатор на проводимостта при муковисцидоза (CFTR).

Това е хлориден канал, който се намира в мембраните на всяка една клетка в човешкото тяло. Той пропуска хлоридни йони навън или навътре в клетката. Мутациите в този ген ще доведат до дисфункция на хлоридния канал.

Едно на 2500 деца ще се роди с мутация в гена CFTR. Това е най-често срещаното наследствено заболяване при европеидната раса. В миналото заболяването се е смятало за фатално, защото децата често не са достигали до пубертет.

С днешното модерно лечение муковисцидозата се счита за заболяване, което "съкращава живота".

Човек с муковисцидоза може да доживее до 45-годишна възраст.

Въпреки това носителството на мутацията на CFTR е много по-често срещано сред населението. Приблизително един на 25 души е носител на мутацията на хлоридния канал.

Парадоксално, но през Средновековието тези хора са били облагодетелствани с "имунитет" срещу смъртоносната холера (причинител Vibrio cholerae).

Холерата е предизвиквала масивна диария с масирано изтичане на соли и вода от организма. Хората са умирали основно от обезводняване и нарушаване на вътрешната среда.

Токсинът на холерата обаче не можел да се свърже с мутиралия CFTR канал. Така хората с тази мутация не развивали диария с изтичане на хлориди и вода.

Основната причина за муковисцидозата е мутация в гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), който се намира на дългото рамо на хромозома 7.

На практика това означава, че и двамата родители са носители на мутацията, наречени асимптоматични хетерозиготи (Aa).

Ако детето им наследи рецесивния алел (а) от всеки от родителите, то ще развие заболяването (аа). Ако и двамата родители са носители на мутиралия ген, шансът да се роди болно дете е 25%.

Заболяването винаги се унаследява хоризонтално, т.е. от родител на потомство, в рамките на две поколения. И двата пола могат да бъдат засегнати еднакво. При роднински бракове рискът от мутация се увеличава.

Понастоящем са известни около 1500 мутации, които могат да увредят гена на муковисцидозата и да изключат хлоридния канал.

Дисфункцията на гена се определя като пълна невъзможност на гена да функционира, невъзможност да се интегрира в клетъчната мембрана на правилното място или недостатъчно производство на гена в организма.

В допълнение към придвижването на хлоридни йони във и извън клетката, хлоридният канал има много други функции.

Той регулира други мембранни канали за придвижване на други йони, подкиселява клетъчните органели (по-специално апарата на Голджи, който участва активно в преноса на важни продукти), регулира преноса на белтъци във и извън клетката и е отговорен за антибактериалната и бактерицидната способност на клетките, като образува азотни оксиди.

Дисфункцията на хлоридните канали води до високи нива на хлоридни (Cl) и натриеви (Na) йони в потта. Поради това потта на децата с муковисцидоза е солена (NaCl).

Налице е повишена абсорбция на натрий в други важни органни системи, като дихателната система, стомашно-чревната система (особено панкреаса, жлъчния мехур, черния дроб, червата) и репродуктивната система.

Тъй като натрият се абсорбира в клетките с повишена скорост и с водата, всички секрети, произвеждани от органите, са дехидратирани.

Дехидратацията на секретите води до гъста и вискозна слуз в дихателните пътища, нарушена секреция на панкреатични ензими, сгъстена жлъчка, гъста слуз в червата, в половите пътища и намалено производство на сперматозоиди.

Нарушеното подкиселяване (понижено рН) на апарата на Голджи води до намалено производство на важни химични серни съединения, които имат функцията да "разреждат" слузта.

Втората важна функция на апарата на Голджи е активността на сиалотрансферазите, чието нарушаване води до производството на азиалогилкозиди, които впоследствие образуват рецептор за бактерии предимно от видовата група Pseudomonas.

Това са щамове бактерии, които са резистентни към широк спектър от антибиотици. Лечението им е трудно и продължително. Хроничната колонизация от този патоген е типична за пациентите с муковисцидоза.

Муковисцидозата е заболяване с увреждане на множество органи. Дисфункцията на хлоридните канали засяга всички органи с прогресивното им изгубване.

Симптоми от дихателната система

Намиращата се в дихателните пътища сгъстена слуз запушва особено малките части на бронхиалното дърво. Възпрепятствано е и движението на миниатюрните реснички. Ресничките са тънки издатини на лигавицата, които прочистват дихателните пътища чрез вълнообразното си движение.

В резултат на това естествената защита на лигавицата на дихателните пътища намалява. Освен това издишаният въздух съдържа ниски нива на азот, който има антимикробна функция.

Тези патологични процеси водят до следните симптоми:

• Имуномедиирано хронично възпаление на дихателните пътища
• бронхиектазии (разширяване на бронхите с възпаление)
• образуване на кисти с периферия от фиброзна (твърда и нееластична) тъкан
• хронично възпаление на параназалните синуси - пансинуит
• носни полипи
• повтарящи се инфекции с резистентни бактерии от родовете Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae и Burkholderia Cepacia, водещи до цепациев синдром (възпаление на белите дробове с образуване на абсцес и развитие на сепсис и органна недостатъчност)
• чести микози - инфекции на дихателните пътища, причинени от гъбички
• дихателна недостатъчност (белодробна недостатъчност), водеща до преждевременна смърт
• скованост на пръстите - причинена от отваряне на съдовите връзки при продължителна хипоксия (недостатъчно снабдяване на тъканите с кислород)

Симптоми от страна на храносмилателната система

В червата се появява сгъстена слуз. Тя затруднява движението на чревните власинки и влошава чревния пасаж. Настъпва запушване на червата.

Този симптом може да е налице при бебе още в утробата. Мекониум (подобен на фетални изпражнения) се натрупва в червата и бебето не може да изхвърли първото изпражнение след раждането. Развива се чревна непроходимост, наречена мекониум илеус.

В зряла възраст това се нарича синдром на дистална чревна обструкция (DIOS). Причинява се или от недостатъчен прием на течности, или от консумация на лепкава храна, например варена царевица.

Панкреасът е жлеза, която отделя течни панкреатични сокове, съдържащи храносмилателни ензими. Когато тези сокове станат гъсти и се отцедят, каналите на жлезата се запушват.

Въпреки това панкреасът не спира да произвежда тези сокове. Соковете се натрупват във вътрешността на органа и образуват кисти. Кистите са обвити в твърда фиброзна тъкан.

Натискът на натрупващия се секрет и многобройните кисти разграждат панкреатичната тъкан, която постепенно губи функцията си да произвежда ензими.

Кистите, пълни със сок, се пукат при препълване. Храносмилателните ензими се разливат в околните органи, като храносмилат, разрушават и "гризат" околните коремни органи.

Това състояние е съпроводено със силна болка в горната част на корема, около пъпа и под лявата част на гръдния кош. Състоянието се нарича панкреатит.

Панкреатитът се повтаря епизодично. Възпалената тъкан заздравява и образува фиброзен белег. Развива се кистозна фиброза на панкреаса. Този типичен симптом може да е първият и единствен признак на кистозна фиброза.

Повтарящото се възпаление на панкреаса и образуването на фиброзен белег увреждат и островчетата на Лангерханс, които произвеждат инсулин. Намалената секреция на инсулин в кръвта води до развитие на захарен диабет.

Жлъчните пътища съдържат сгъстена жлъчка, която се отделя трудно. Настъпва застой на жлъчката и образуване на жлъчни камъни. Хроничното възпаление води до некроза (загиване) на клетките и образуване на фиброзна тъкан. Това води до цироза на черния дроб.

Намалената защитна функция на лигавицата на храносмилателния тракт води до размножаване на бактерии, особено клостридии. Тези бактерии причиняват диария, която се придружава от панкреатични нарушения с високо съдържание на мастни изпражнения.

Обобщение на симптомите на ГИТ:

• чревна непроходимост
• повтарящ се панкреатит
• диабет
• образуване на камъни в жлъчката и възпаление на жлъчния мехур
• цироза на черния дроб
• клостридийна диария
• пролапс на ректума

Недохранване при пациенти с МВ

Пациентите с муковисцидоза, която причинява затруднено дишане, хронична кашлица и повтарящи се инфекции, имат повишени хранителни изисквания.

Лошият чревен пасаж, нарушеното усвояване на хранителните вещества чрез гъстата слуз, покриваща чревната лигавица, дисфункцията на панкреаса и намаленото количество храносмилателни ензими, камъните в жлъчката и нарушената секреция на жлъчка в червата причиняват нарушено храносмилане и усвояване на важни хранителни вещества, особено на мазнини.

Освен това преглъщането на изкашляната слуз, болките в корема и наличието на хронично възпаление в организма намаляват апетита. Поради това пациентите с МВ страдат от недохранване и лошо хранене. Те могат да страдат от тежък недостиг на витамини, особено на мастноразтворими, т.е. А, D, Е и К.

Симптоми в репродуктивната система

Сексуалното съзряване и настъпването на пубертета са забавени при децата с МВ. Това се дължи на хронично възпаление и недохранване. То се дължи главно на липсата на мазнини, които са от съществено значение за сексуалното съзряване и производството на полови хормони.

По-голямата част от мъжете (98 %) с муковисцидоза са безплодни. Това се дължи на стесняването или "слепването" на стените на двете маточни тръби.

Фалопиевите тръби пренасят сперматозоидите от тестисите до уретрата, където те се изхвърлят по време на еякулацията. Сперматозоидите не могат да преминат от тестисите към еякулата. Сексуалната функция обаче е напълно запазена.

Безплодието при жените е по-рядко срещано. 80 % от жените могат да заченат и дори да родят здраво новородено. Зачеването обаче е по-трудно поради наличието на гъста слуз по шийката на матката, която затруднява преминаването на сперматозоидите до яйцеклетката.

Самата бременност също крие рискове, като влошава протичането на заболяването и увеличава нуждите от кислород и хранителни вещества. Затова е необходимо бременността да се планира предварително, да се вземе предвид здравословното състояние на пациента и да се наблюдава внимателно цялата бременност.

В случай на проблеми със забременяването може да се използва ин витро оплождане в центровете за асистирана репродукция.

Потни жлези и муковисцидоза

Хората с муковисцидоза се потят също като здравите хора и отделят същото количество пот.

Нарушената абсорбция на соли обаче означава, че NaCl не се реабсорбира в потните канали. Поради това тези соли впоследствие се отделят на повърхността на кожата с повишена скорост.

В миналото тази особеност на "солената кожа" се е смятала за симптом на МВ. В действителност 1-2 % от пациентите имат нормална функция на потните канали.

В допълнение към типичните симптоми на заболяването има редица тестове, които могат да потвърдят диагнозата муковисцидоза.

Голям напредък в диагностиката е въвеждането на скрининг на новородените с цел потвърждаване на муковисцидозата.

Той включва анализ на имунореактивния трипсин от суха капка кръв, взета от петата на новороденото. При МВ този параметър е повишен в кръвта. Ако е положителен, детето се подлага на допълнителни генетични изследвания, за да се потвърди генетичната мутация на гена на МВ.

Друг лабораторен тест е т.нар. пилокарпинова йонофореза, с която се определя съдържанието на хлориди в потта. Нормалното ниво на Cl е до 40 ммол/л. Концентрация, по-висока от 60 ммол/л, потвърждава нарушение на хлоридните канали.

Тестът се счита за окончателен, ако поне три проби са положителни. Тестът се извършва в специализирани центрове.

Хематологичните кръвни изследвания и изследванията на хемокоагулационните фактори показват нарушение на кръвосъсирването при тежко чернодробно увреждане.

Анализът на загубата на мазнини, които се отделят с изпражненията, ще покаже степента на увреждане на функцията на панкреаса.

По-специално, подробно се изследва функцията на белите дробове. Важните изследвания включват рентгенова снимка на гръдния кош, която ще покаже промени в белодробния паренхим.

Друго функционално изследване на белите дробове е спирометрията. Пациентът издишва в тръба. Въз основа на измерванията на въздушния поток лекарят оценява функционалния капацитет на белите дробове и по този начин степента на увреждане на белодробната тъкан.

Микробиологичното изследване на изкашляна храчка, назални тампони или сливици може да покаже наличието на патогени като Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae или Burkholderia cepacia, които са типични бактерии, засягащи дихателната система на пациенти с МВ.

Изследването за тези патогени изисква продължително култивиране (отглеждане на бактерии от тампон), а също и продължително лечение.

В допълнение към рентгеновото изследване на белите дробове и корема се използва и ултразвуково изследване (УЗИ) на черния дроб, жлъчния мехур или панкреаса или сканиране с HRCT. С HRCT се проследява степента на бронхиектазиите и емфиземите на белите дробове.

Ако в семейството има случаи на муковисцидоза, преди планираната бременност може да се проведе генетично консултиране. В днешно време е възможна и пренатална диагностика, т.е. генетично изследване на детето преди раждането му.

Първите прояви на МВ най-често се появяват в детска възраст.

През последните десетилетия обаче 30% от пациентите с МВ са диагностицирани в зряла възраст.

Това са по-леки форми на МВ, които имат симптоми само от една органна система, напр. безплодие. Когато се изследва безплодие в зряла възраст, може да се установи намалена функция на хлоридните канали поради генетична мутация при муковисцидоза.

Наличието на муковисцидоза в кърмаческа възраст се показва от типични симптоми като чревна непроходимост (мекониум илеус) при новороденото веднага след раждането. Втори подозрителен симптом при новороденото е продължителната неонатална жълтеница.

Децата в предучилищна възраст често страдат от ранни носни полипи (израстъци на носната лигавица) и повтарящи се инфекции на синусите.

При по-големите деца вече са налице по-тежки симптоми, като нарушена чернодробна функция, втвърдяване и фиброза на черния дроб, кашлица с кървава слуз или нарушено полово съзряване (забавен пубертет).

През целия си живот пациентите страдат от повтарящи се възпаления на дихателните пътища, както на горните дихателни пътища, така и на белите дробове.

Кашлицата е друг симптом на МВ. Тя е задушаване с изкашляне на гнойна слуз, съдържаща бактерии, типични за МВ, а именно Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia и Haemophilus influenzae.

При продължителна недостатъчна концентрация на кислород в кръвта, кръвоносните съдове във върховете на пръстите започват да се отварят и разширяват компенсаторно. Този симптом се нарича косопад на пръстите.

С течение на времето всички функции на засегнатите органи се влошават. Появяват се повтарящи се възпаления на панкреаса, диабет, колики на жлъчния мехур с камъни в жлъчката, чернодробно разстройство, мастни обемисти изпражнения, недостиг на витамини при недохранване.

Пациентите в репродуктивна възраст страдат от безплодие, особено мъжете. Жените са в състояние да заченат, но бременността е сложна както за майката, така и за плода.

Преживяемостта на пациентите с МВ се е увеличила значително поради наличието на съвременни методи на лечение. В миналото те са живели максимум 10-15 г. Днес пациентите живеят до 45 и повече години.

Причината за смъртта най-често е дихателна недостатъчност, инфекция на дихателните пътища със сепсис или кървене от варици на хранопровода при чернодробна цироза.