Болест на Фабри: какви са симптомите на това рядко генетично заболяване?

Болестта на Фабри принадлежи към групата на много редките заболявания. Честотата ѝ е по-малко от 5 пациенти на 10 000 жители.

Тези заболявания се наричат "болести сираци".

Тъй като само много малък процент от населението страда от тях, няма натиск върху фармацевтичните компании да подкрепят изследванията и разработването на лекарства за тези редки заболявания.

Такъв е случаят и с болестта на Фабри. Знаем причината за това заболяване, но досега е налична само симптоматична или заместваща терапия.

Болестта на Фабри е свързана с хромозомата Х. Жените имат две Х хромозоми в генома си, а мъжете - една Х и една Y.

При това вродено заболяване се наблюдава голямо мултиорганно увреждане.

Те се причиняват от метаболитен дефект при разграждането на гликосфинголипиди, които се съхраняват в повишено количество в клетъчните лизозоми (органели, съдържащи ензими) навсякъде в тялото.

Най-силно засегнати са органите на сърдечно-съдовата система и бъбреците.

Гликосфинголипидите са, казано на прост език, съединения на липиди с въглехидратна компонента. Те са производни на церамида.

Тези химични съединения имат различни важни функции в организма. Една от тях е например градивната функция в клетъчните мембрани, които са по-стабилни и по-здрави благодарение на гликосфинголипидите.

Те се намират главно в мозъка като цереброзиди и ганглиозиди, но също така и в някои други органи като черния дроб, далака, бъбреците, кръвоносните съдове и други.

Честотата на болестта на Фабри е приблизително 1 на 40 000 случая. Този брой обаче може да е занижен. Това е рядко заболяване и диагностицирането му не е достатъчно. Понякога то се диагностицира едва след смъртта на пациента.

Заболяването засяга всички раси и етнически групи. Мъжете са засегнати по-тежко от жените. Мъжете също така се диагностицират по-рано и мъжете не живеят с болестта толкова дълго, колкото жените.

Заболяването е описано за първи път през 1898 г. Двама германски дерматолози, Уилям Андерсен и Йоханес Фабри, независимо един от друг забелязват кожни промени при свои пациенти. Те ги наричат ангиокератоми. Затова в по-старата литература заболяването се нарича и болест на Фабри-Андерсен.

Други изтъкнати учени и лекари също са изучавали заболяването. Например Брейди през XIX век обяснява причината за повишеното отлагане на гликосфинголипиди въз основа на дефект в ензима алфа-галактозидаза. Корнрайх и колегите му разшифроват генетичния код на този ензим, което позволява лабораторното му получаване.

Генетично заболяване, свързано с половата хромозома Х, означава, че ген от дългото рамо на половата хромозома Х е мутирал.

Тази полова хромозома кодира, наред с други неща, протеини за производството на лизозомен ензим, наречен алфа-галактозидаза.

При мъжете заболяването протича по-тежко и те обикновено са засегнати от пълната форма. Това е така, защото те имат само една Х хромозома и тя е засегната от мутация. Те предават тази мутирала Х хромозома на следващото поколение, на всички свои дъщери.

Здравата хромозома Y се предава на сина. Синовете никога не наследяват болестта от баща си.

Дъщерите, от друга страна, ще наследят мутиралата Х хромозома на баща си и здравата Х хромозома на майка си.

Жена с две Х хромозоми също може да бъде носител, ако нейното потомство наследи засегната от мутацията Х хромозома. Статистически погледнато, едната половина от потомството ще получи здравия ген, а другата половина - мутиралия ген. В реалния живот това зависи от случайността.

Известни са около 200 мутации на този ген, които водят до болестта на Фабри.

Когато алфа-галактозидазата е недостатъчна, гликосфинголипидът се натрупва в лизозомите (оттук и наименованието "лизозомна болест"). Излишъкът му уврежда структурата и функциите на органите на тялото.

В допълнение към лизозомната дисфункция за увреждането допринасят и оксидативният стрес и нарушенията в клетъчните калциеви и калиеви канали, които предизвикват дисрегулация между приемането и изхвърлянето на хранителни вещества.

В резултат на това се нарушава енергийният метаболизъм на клетката, което води до нейната смърт.

Увреждането на кръвоносните съдове води до нарушено снабдяване на тъканите с хранителни вещества и кислород. Тъканите стават фиброзни. Това означава, че функционалните органи се превръщат в безполезни, втвърдени, фиброзни маси.

Симптомите на болестта на Фабри зависят от варианта и от остатъчната функция на ензима алфа-галактозидаза. Поради това клиничната картина е много променлива. Не при всеки пациент заболяването протича по един и същи начин.

Понякога може да са налице само някои от симптомите. Пример за това са жени с по-късно начало и по-леки форми на заболяването.

Съществуват няколко форми на болестта на Фабри.

Класическата форма с напълно развита клинична картина най-често засяга мъжете. Атипичните варианти са подтипове, при които заболяването може да засегне предимно само една органна система, например бъбречния подтип или сърдечния вариант.

Класическа форма на болестта на Фабри

Тази форма се развива, когато активността на ензима алфа-галактозидаза е по-малка от 1 % от нормалната.

Неврологични симптоми

Първите симптоми се появяват още в детска възраст. Децата страдат от т.нар. акропарестезия. Това е неприятно изтръпване, парене, болезнено усещане по краищата на ръцете и краката, особено в пръстите.

Причината за тези странни усещания е увреждане на тънките периферни нервни влакна. Пациентите могат да ги изпитват всеки ден и през ден. Те се влошават в среда с повишена температура, при треска, по време на физически упражнения или в стресови или емоционално натоварващи ситуации.

Засягането на кръвоносните съдове повишава риска от образуване на съсирек с последваща емболизация в мозъка. Пациентът страда от често главоболие и световъртеж.

Съществува и повишен риск от внезапен инсулт, когато съсирек запуши кръвоносен съд в мозъка. Това води до недостатъчно кръвоснабдяване, т.е. исхемия. Това е един от животозастрашаващите рискове при болестта на Фабри.

Увреждане на бъбреците

Едно от най-сериозните увреждания е загубата на бъбречната функция - нефропатия.

Още на 20-годишна възраст в кръвта и урината се появяват лабораторни признаци на увреждането. Те започват като микроалбуминурия, т.е. наличие на най-малките белтъчни молекули в урината.

С напредването на заболяването бъбреците започват да "изхвърлят" по-големи частици белтък в урината и се развива протеинурия. При нормална бъбречна функция белтъкът не присъства в урината, защото бъбреците го запазват за нуждите на организма.

Това заболяване се влошава с възрастта. Гликосфинголипидите постепенно се натрупват навсякъде в бъбреците, в бъбречните клетки, бъбречните каналчета, кръвоносните съдове и гладката мускулатура.

Тези промени за съжаление са необратими. Настъпва сегментна гломерулосклероза, т.е. постепенно отпадане и фиброзиране на най-важната бъбречна единица - гломерула. В кръвта се натрупват азотни отпадни вещества, особено урея.

Крайният стадий на заболяването е бъбречната недостатъчност. На този етап настъпва и склероза и атрофия на бъбречните тубули.

Пациентите в този стадий трябва да бъдат подложени на хемодиализа и да бъдат подготвени за евентуална нужда от бъбречна трансплантация. Това се случва между 40 и 50-годишна възраст.

Увреждане на дихателните пътища

Натрупването на гликосфинголипиди в белите дробове и бронхите причинява обструктивна болест. Тя се проявява със задух в покой и по време на активност, хрипове при дишане, хронична кашлица и чести бронхити.

Сърдечно-съдово увреждане

Увреждането на кръвоносните съдове и сърцето е най-честата причина за смърт при пациенти с болестта на Фабри. Гликосфинголипидите се отлагат в клетките, които изграждат вътрешната обвивка (ендотел) на сърцето.

Пациентите изпитват болка зад гръдната кост (стенокардия) при усилие, задъхват се и са изложени на риск от исхемично увреждане на сърцето с последващ инфаркт на миокарда и смърт.

Ремоделирането на сърдечния мускул води до т.нар. хипертрофична кардиомиопатия, при която особено лявата камера е удебелена и уголемена. Този удебелен мускул има по-големи хранителни изисквания и поради това е по-податлив на исхемия.

Освен това този мускул се фибротизира, като по този начин сърцето губи способността си да изпомпва ефективно.

Увреждането на сърдечните клапи води до регургитация или пролапс на митралната или трикуспидалната клапа.

Аритмиите или нарушенията на сърдечния ритъм са често срещан симптом на болестта на Фабри при млади и активни хора на двадесет години. Те представляват висок риск от необяснима внезапна смърт при млад човек.

До една пета от тези пациенти имат имплантиран пейсмейкър през живота си.

Кожни симптоми

Най-ярките симптоми на болестта на Фабри са многобройните кожни израстъци, наречени ангиокератоми. Това са брадавицоподобни образувания.

Най-често се срещат в областта между пъпа и коленете, по бедрата, слабините и седалището. Някои от тях се виждат и в устата.

Ангиектазиите са малки, лилаво-червени точки, които са се образували от разширяването на малък кръвоносен съд в кожата, чиято съдова стена е отслабнала. Броят им се увеличава с възрастта.

Пациентите с болестта на Фабри изпитват затруднения при изпотяване. Този симптом се нарича хипохидроза или анхидроза. Клетките на потните жлези в кожата и автономната нервна система, която контролира секрецията от тези жлези, са увредени.

Тъй като пациентът не може да регулира телесната си температура, той страда от непоносимост към топлина или студ.

Стомашно-чревни симптоми

Храносмилателните разстройства се появяват при пациентите в ранна възраст. Те се дължат на повишено отлагане на гликосфинголипиди във вегетативните ганглии на червата и коремните съдове.

Пациентите страдат от честа диария и болки в корема. Те се появяват при повишена чревна активност, т.е. особено след хранене. Други симптоми са подуване на корема, гадене и повръщане. Поради това пациентите страдат от безапетитие и значително отслабват.

Очни симптоми

Болестта на Фабри засяга значително очите и зрението на индивида. Типично е увреждането на роговицата на окото, наречено cornea verticillata.

То се характеризира със спираловидни образувания върху роговицата, които се виждат при преглед с процепна лампа от офталмолог.

Освен това всички пациенти са засегнати от помътняване на роговицата.

Съдовите увреждания на окото, особено на кръвоносните съдове, които подхранват ретината, могат да доведат до влошаване на зрителната острота и дори до слепота.

Катаракта на Фабри е наименованието на субкапсулната катаракта. Лещата е запушена с гранули от излишните липиди.

Слухови симптоми

Чукането, свиренето, бръмченето, бръмченето и други неприятни звуци, които се чуват в ушите без никакви околни дразнители, се наричат тинитус. Той е първият признак за увреждане на слуха.

Увреждането на вътрешното ухо и неговите кръвоносни съдове прогресира до пълна глухота. В допълнение към органа на слуха, във вътрешното ухо се намира и органът на равновесието, който поддържа стабилността на тялото.

Когато той е увреден, пациентите страдат от световъртеж и нарушения в походката. Те често не могат да поддържат равновесие.

Други симптоми

Отлагането на гликосфинголипиди в стените на лимфните съдове и лимфните възли води до нарушен лимфен дренаж. В резултат на това се появяват отоци, особено в долните крайници. Те могат да се появят и на други места по тялото, обикновено асиметрично.

Приапизъм е терминът за болезнена ерекция, която се появява без сексуална възбуда или продължава повече от 4 часа след секс.

Съществен симптом, който влошава качеството на живот на почти всички пациенти, е влошеното психологическо благополучие, депресията, тревожните разстройства и дори склонността към самоубийство.

Ако пациентите имат поне известна активност на ензима α-галактозидаза, клиничната картина на заболяването им може да не е напълно развита. Такива форми се наричат атипични.

Заболяването засяга предимно един орган, напр. сърцето, бъбреците, очите и т.н. Първите прояви се появяват по-късно, отколкото при класическата форма, обикновено след 40-годишна възраст.

Болестта на Фабри често се диагностицира в по-късен стадий, когато основните органи - сърцето и мозъкът - вече са необратимо засегнати.

Поставянето на такава рядка диагноза е предизвикателство, но трябва да се има предвид по време на диагностицирането.

Ключови са задълбоченият физически преглед и анамнезата на пациента с акцент върху семейната история. Предупредителният пръст се вдига, ако пациентът съобщи за необясними смъртни случаи на по-млади членове на семейството от исхемични инциденти, сърдечни пристъпи, бъбречни или дихателни проблеми и др.

Прегледът трябва да се съсредоточи върху тези признаци и симптоми:

• ангиокератоми по кожата
• ангиоктазия
• сухи ръце, непоносимост към топлина
• замъглено, замъглено зрение, високи диоптри
• смущения в сърдечния ритъм
• увеличаване на сърцето при ECHO изследване
• неконтрактилни или ерозирали клапи
• повишени нива на креатинина в кръвта над нормалните
• повишено съдържание на общ протеин, натрий, наличие на гликосфинголипиди в 24-часовата урина
• ядрено-магнитен резонанс на мозъка
• ангиография на мозъчните съдове
• изследване на белите дробове и храчките (изкашляни храчки)
• гастрофиброскопия
• УНГ преглед и аудиометрия
• кръвна картина и биохимия на кръвта
• изследване на уринарния седимент
• психологическо или психиатрично консултиране

Биопсия на органи

Това включва вземане на тъканна проба, която след това се изследва под микроскоп, т.е. хистологично изследване.

При болестта на Фабри проби се вземат главно от кожата, бъбреците, стомаха, сърцето или белите дробове.

Определя се количеството на натрупаните отлагания на гликосфинголипиди в клетките.

Изследване на ензимната активност

Изследва се активността на ензима алфа-галактозидаза А, който е неактивен при болестта на Фабри.

Тя се открива от плазмата и кръвните клетки.

Най-модерният ензимен тест е флуориметричният метод.

Генетика

Генетичното изследване има за цел да открие мутации в гена Xq 22.

Важно е при първото диагностициране на дадено лице да се извърши генетично изследване и на други членове на семейството. Това значително ще ускори диагностицирането и лечението.

Възможно е също така да се търси генетична мутация преди раждането на потомството. Това се нарича пренатална диагностика.

ДНК се изследва от хорионни влакънца. Това са части от плацентата, които плуват свободно в околоплодната течност и съдържат генетичната информация на бебето. Амниоцентезата, вземането на околоплодна течност, се извършва в 14-ата седмица от бременността и само при момчета.

Класическият тип болест на Фабри започва да се проявява при момчетата доста рано в детството. Средната възраст на пациентите с първи затруднения е от 3 до 10 години.

Обикновено те започват с акропресия на ръцете и краката. Развиват също така намалено изпотяване, непоносимост към топлина, чести и силни трески, кожни израстъци и зрителни нарушения.

Засягането на бъбреците обикновено е тежко. Засягането на бъбреците започва още между 20 и 30-годишна възраст.

Около 40-годишна възраст пациентите развиват сърдечни и неврологични проблеми.

На тази възраст пациентите вече са на хемодиализа поради бъбречна недостатъчност.

Най-честата причина за смърт е инфарктът на миокарда, следван от сърдечната недостатъчност и внезапния исхемичен инсулт.

Благодарение на симптоматичното лечение и съвременните диагностични методи или генетични анализи пациентите вече доживяват до по-напреднала възраст.

Средната продължителност на преживяемост при мъжете е 50-60 г. Засегнатите жени доживяват до по-напреднала възраст от 60-70 г. поради по-леките увреждания.